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Wie genetische Faktoren die HIV-Infektion und die antiretrovirale Therapie beeinflussen

24.11.2004

Das Ansprechen von Patienten auf eine medikamentöse Therapie wird durch eine Reihe verschiedener Faktoren wie beispielsweise Alter, Geschlecht, zugrunde liegende Erkran-kungen oder Leber- und Nierenfunktion bestimmt. Genetischen Faktoren eines Individuums werden eine zunehmend wichtige Rolle für das Wirksamkeits- und Nebenwirkungsprofil eines Arzneimittels zugeschrieben.

Die häufigste genetische Variation im menschlichen Genom ist der so genannte „Single Nucleotide Polymorphism“ (SNP), der den Austausch einer Base an einer bestimmten Position der DNA ge-gen ein anderes Nukleotid beschreibt. Von einem Polymorphismus redet man dann, wenn dieser Nucleotidaustausch in der Bevölkerung mit einer Häufigkeit von > 1 % nachzuweisen ist. Man rechnet damit, dass die menschliche DNA etwa alle 1.000 Basenpaare einen solchen SNP auf-weist. Auf 3,5 Milliarden Basen des humanen Genoms bezogen, muss man mit einer Gesamtzahl von mehreren Zehntausend SNPs rechnen.

Die Herausforderung besteht nun darin, diejenigen SNPs zu identifizieren, die zu einer Änderung der Expression oder Funktion des kodierten Proteins führen. In der Mehrzahl der Fälle wird die Wirkung und Toxizität eines Arzneimittels durch das gleichzeitige Auftreten von Polymorphismen in mehreren Genen determiniert.

Darüber hinaus arbeitet man an Strategien zur Abgrenzung strukturell konservierter und variabler Regionen innerhalb eines solchen Arzneimittel-Zielproteins. Solche Überlegungen spielen neben der Krebsbehandlung in der Therapie infektiöser Erkrankungen wie beispielsweise der HIV-Infektion eine Rolle, wo die Entstehung von Resistenzen ein schwerwiegendes therapeutisches Problem darstellt.


Kompetenznetz-Forschung im Detail

Der Verlauf der HIV-Infektion und die Progression zum Vollbild AIDS werden durch genetische Faktoren beeinflusst. Eine homozygote Deletion (Delta-32) im CCR5-Gen schützt vor einer Infekti-on mit NSI, aber nicht mit SI-Isolaten. Bei Patienten, die heterozygot für die Delta-32-Deletion sind, ist die Krankheitsprogression in der Frühphase der HIV-Infektion verlangsamt, jedoch nicht in der Spätphase der Infektion.

Die intensive Suche nach weiteren möglichen Genloci hat zur Identifikation von genetischen Vari-anten im Chemokinsystem geführt. Dazu gehören Genveränderungen im CCR5-Promoter, im CCR2-Rezeptor-Gen und im Gen, das den „Stromal Cell Derived Factor 1-alpha (SDF-1-alpha)“ kodiert, welcher der natürliche Ligand von CXCR4 auf CD4+T-Lymphozyten ist.

Es konnte gezeigt werden, dass bei einer Untergruppe von Patienten eine genetisch fixierte, ge-steigerte Signaltransduktion über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren vorliegt. Bei den betroffenen Personen liegt ein C825T-Polymorphismus in der Beta-3-Untereinheit (GNB3) heterotrimerer
G-Proteine vor. Das 825T-Allel ist mit gesteigerter G-Protein-Aktivierbarkeit assoziiert. Da das Gen ursprünglich aus Immunzellen kloniert wurde, ist zu erwarten, dass deren Funktion drastisch ver-ändert ist. Bereits früher konnte gezeigt werden, dass diese Zellen verstärkt wachsen und ver-mehrt Immunglobuline ausschütten. Aus weiteren Untersuchungen wissen wir, dass das Gen mit signifikant erhöhten CD4-Zellzahlen bei gesunden Blutspendern assoziiert ist. In einer retrospekti-ven Analyse konnte gezeigt werden, dass die Progression der Erkrankung bei 825T-Allelträgern signifikant unterschiedlich ist. Darüber hinaus lassen unsere Untersuchungen vermuten, dass das Auftreten und Progredienz von Kaposi-Sarkomen ebenfalls mit diesem Allel und der damit verbun-denen gesteigerten G-Protein-Aktivierbarkeit assoziiert ist.

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Pressemitteilung


Seite erstellt am 30.11.2004
Letzte Aktualisierung am 01.11.2016

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